Su vida comenzó en Barcelona en 1917. El mestizaje cultural de su familia y las circunstancias de su propia biografía marcaron su obra y su manera de entender el mundo. Su infancia transcurrió en África, en la ciudad de Tánger, y vivió además en Soria, Aranjuez, Melilla, Santander y Madrid. Su juventud fue truncada por la guerra civil "horrenda frontera, en el tiempo y el espacio, en las ideas y en la conducta", tal y como la describió el autor años después, en su discurso de ingreso en la RAE. En 1946 se casó con Isabel Pellicer y al año siguiente nació su hija Isabel. Catedrático de Estructura Económica desde 1955, fue senador por designación real en la primera legislatura tras la restauración de la democracia en España. José Luis Sampedro compaginó a lo largo de su primera etapa la actividad docente con la de economista en el Banco Exterior.
El nacimiento de Miguel, su único nieto, inspiró su obra más leída, La sonrisa etrusca, que obtuvo un éxito clamoroso. El 1981 publicó Octubre, octubre, una extensa novela que le ocupó veinte años de trabajo y que él mismo considera su testamento vital. A partir de El amante lesbiano, publicada en el año 2000, todas sus novelas y parte de su obra ensayística han sido publicadas en Random House Mondadori. En 2003 se casó con Olga Lucas, que le ha acompañado hasta el último momento. Con ella escribió sus últimas obras: Escribir es vivir, La ciencia y la vida (junto a Valentín Fuster) y su última obra de creación Cuarteto para un solista.
En 1990 José Luis Sampedro fue elegido miembro de la Real Academia Española. En marzo de 2011 le fue entregada la Orden de las Artes y las Letras de España "por su sobresaliente trayectoria literaria y por su pensamiento comprometido con los problemas de su tiempo". Un merecido reconocimiento a su destacada labor humanista tanto en la literatura como en la vida. Fue ante todo un hombre moral y humanamente comprometido con el mundo que le tocó vivir, algo que demostró en todas y cada una de sus obras.
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